南開大學團隊揭示乙肝病毒轉錄複制調控新機制
  2019年10月7日  来源:南開大學

  记者获悉,长期从事乙肝、肝癌研究的南開大學生命科学学院张晓东教授团队在乙肝病毒转录、复制调控机制方面有了新突破。日前,他们在生物医学领域学术期刊《Theranostics》上发文,首次报道了“组蛋白乙酰转移酶HAT1信号通路促进HBV cccDNA(乙肝病毒共价环状闭合DNA)微小染色体组装和表观遗传修饰”的新机制,为临床清除HBVcccDNA和治疗乙肝提供了新的潜在靶点。

  乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)的慢性感染可導致肝炎、肝硬變和肝癌。其中,乙肝病毒共價環狀閉合DNA(Covalently closed circular DNA,cccDNA)是乙肝病毒複制的核心,是目前抗乙肝藥物無法徹底清除HBV的重要原因之一。類似于宿主細胞核小體,HBV cccDNA通過結合HBx和HBc等病毒蛋白以及組蛋白3/4等宿主蛋白,在肝細胞核內形成HBV cccDNA微小染色體,這種HBV cccDNA微小染色體的結構使HBV cccDNA更加穩定和完整,從而實現乙肝病毒的轉錄和複制。

  因此,在病毒宿主相關作用的過程中,宿主因子在HBVcccDNA微小染色體的組裝和表觀遺傳調控中的作用及其分子機制是重要的科學問題。目前,由于對HBVcccDNA微小染色體調控的分子機制知之甚少,難以開發有效清除HBVcccDNA的藥物,是當前臨床抗乙肝的重大需求。

  張曉東團隊的研究中,研究人員首先建立了一種人肝嵌合小鼠模型,將人的原代肝細胞(Primary human hepatocytes,PHH)移植到肝損傷的免疫缺陷小鼠肝髒中,然後再進行HBV感染。該模型是目前HBV研究領域最爲先進和有效的模型之一,可以重現HBV感染人肝細胞的複制過程,最大程度的接近臨床。有趣的是,HAT1、CAF-1和長非編碼RNA HULC在HBV感染的人肝嵌合小鼠中顯著高表達。HAT1/CAF-1信號途徑能夠促進組蛋白3/4,HBx和p300在HBVcccDNA上的組裝,進而HAT1參與HBVcccDNA微小染色體上組蛋白的乙酰化修飾。分子機制研究發現,HBc募集HAT1,使其錨定在HBVcccDNA微小染色體上。長非編碼RNA HULC作爲“腳手架”增強了HBc與HAT1的結合,從而形成HAT1/HULC/HBc複合物,參與HBV cccDNA微小染色體的表觀遺傳調控。此外,HBx能夠輔激活轉錄因子Sp1,促進HAT1的表達,形成了正反饋調節模式,有助于HBV的複制。

  上述研究,通過應用先進的人肝嵌合小鼠模型和多種分子生物學研究手段,揭示了HAT1信號通路對HBVcccDNA微小染色體組裝及表觀遺傳調控的重要作用,爲闡明HBVcccDNA調控的分子機制提供了實驗依據。通過基礎研究,闡明HBVcccDNA微小染色體調控的分子機制意義重大,爲開發抗乙肝藥物,徹底清除HBVcccDNA提供了思路和方向。

  近年來,張曉東課題組先後在《Hepatology》《Cancer Letters》《Theranostics》等國際著名刊物上,系列報道了表觀遺傳相關因子雄性致死因子2(MSL2)、長非編碼RNA HULC和假基因PCNAP1具有調節HBV cccDNA微小染色體調控的作用和分子機制,揭示了乙肝病毒複制和肝癌發生發展的新機制。

  課題組成員楊光博士爲論文第一作者,張曉東爲該文通訊作者。

  論文鏈接:http://www.thno.org/v09p7345.pdf
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